Interní klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Ústřední vojenské nemocnice -Vojenské fakultní nemocnice, Praha Spoluautoři: RNDr. Ondřej Májek, Ph. D.2; MUDr. Tomáš Grega1; Mgr. Ondřej Ngo2; MUDr. Petra Mináriková, Ph. D.1;
MUDr. Nagyija Brogyuk1; doc. MUDr. Bohumil Seifert, Ph. D.3; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph. D.2; prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph. D.1 Pracoviště: 1Interní klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Ústřední vojenské nemocnice - Vojenské fakultní nemocnice, Praha 2Institut biostatistiky a analýz, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno 3Ústav všeobecného lékařství 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha
Úvod:
Česká republika (ČR) se řadí mezi státy s nejvyšší incidencí a mortalitou kolorektálního karcinomu (KRK) ve světě. V roce 2012 bylo toto zhoubné onemocnění diagnostikováno u 7940 osob a 3 938 pacientů na tuto malignitu zemřelo . Od roku 2000 probíhá v ČR Národní program screeningu KRK, jehož design byl upraven v roce 2009. Program je zaměřen na bezpříznakové jedince, kterým je ve věku 50–54 let nabízen test na okultní krvácení do stolice (TOKS), v současné době výhradně imunochemický (iTOKS, FIT), a to v jednoročním intervalu. V případě jeho pozitivity následuje TOKS-pozitivní kolonoskopie (TOKS+ KS). Od věku 55 let existuje možnost volby, buď pokračovat ve vyšetřování TOKS ve dvouletých intervalech, nebo absolvovat screeningovou kolonoskopii (SK), která může být po deseti letech zopakována v případě negativního nálezu.
Základním předpokladem úspěšného programu založeného na preventivní kolonoskopii (TOKS+ KS a SK) jsou kvalitní vstupní i následná dispenzární vyšetření. Cílem je dostatečný záchyt adenomů, pokročilých adenomů a karcinomů. Z toho důvodu je zcela zásadní adekvátní střevní očista. Ta je dána volbou preparátu a správným načasováním jeho použití.
Dle Evropské gastroenterologické společnosti (ESGE) je doporučovaná dělená střevní příprava pro dosažení nejlepšího efektu a zmírnění nežádoucích účinků . V současné době je k dispozici několik různých preparátů pro střevní očistu. Jde zejména o polyetylenglykol (PEG; Fortrans) v dělené dávce o celkovém objemu 4 litry. Od loňského roku je v ČR registrováno i osmotické laxativum Eziclen, které je složené ze sulfátových solí (Na2SO4, MgSO4, K2SO4). V menší míře jsou využívány i další střevní přípravky, především pikosulfát sodný se síranem hořečnatým (Picoprep) a PEG v redukovaném objemu potencovaný askorbátem (Moviprep).
V loňském roce byla naší skupinou publikována v časopise Practicus pilotní studie, jejímž cílem bylo zjistit efektivitu v té době nového přípravku Eziclen. Do studie bylo zařazeno 100 jedinců, kteří podstoupili preventivní kolonoskopii. Přípravek byl vyhodnocen jako efektivní (adekvátní stupeň očisty u 90 % pacientů; 57 % kolonoskopií s diagnostikovanými adenomy), bezpečný (klinicky nevýznamné změny v iontogramu), dobře tolerovaný českou screeningovou populací (jednoduchá příprava pro 73 % vyšetřovaných) a využitelný v běžné klinické praxi, zejména v případě děleného dávkování.
Vzhledem k příznivým výsledkům preparátu Eziclen byla provedena srovnávací studie s přípravkem Fortrans, který je považován za zlatý standard a je nejpoužívanějším laxativem v ČR pro střevní očistu před kolonoskopií. Základní parametry (cíle, metodika, výběr pacientů) byly identické jako u pilotní studie.
Cíle studie:
Hlavním cílem bylo zjistit efektivitu přípravku: 1/ stupeň střevní očisty (adekvátní x neadekvátní), 2/ záchyt patologických nálezů: adenom; pokročilý adenom (velikost ? 10 mm; ? 25% vilózní charakter; těžká dysplázie); karcinom. Dalším cílem bylo zjistit bezpečnost (změny ve vnitřním prostředí organizmu před a po přípravě) a subjektivní vnímání přípravy z hlediska pacientů (dotazník). Vedlejším cílem bylo porovnání dělené (preferována) a nedělené přípravy.
Metodika:
Výběr pacientů: V období 06/2014–05/2015 byly do studie konsekutivně zařazeny osoby indikované k preventivní kolonoskopii v jednom centru (Oddělení gastrointestinální endoskopie ÚVN Praha). Šlo o bezpříznakové jedince ve věku 50–75 let, s negativní osobní a rodinnou anamnézou kolorektální neoplázie. Všichni obdrželi časný termín kolonoskopie (2–4 týdny). Výběr preparátu nebyl nijak omezen a byl dán pouze preferencí vyšetřovaného nebo odesílajícího lékaře dle běžných zvyklostí.
Průběh střevní přípravy: Všichni pacienti byli podrobně instruováni (ústně a pomocí letáku) o způsobu přípravy a použití přípravku s důrazem na rozdělení dávek. Dávkování preparátů bylo následující:
Eziclen: v čase mezi 18. až 20. hodinou vyšetřovaní nalili první lahvičku roztoku do odměrky a doplnili vodou (či jinou tekutinou dle preference pacienta) do 500 ml. Poté následoval 1 litr tekutiny. Druhá dávka byla připravena identicky, tak aby pacient vypil poslední tekutiny 4–6 hodin před kolonoskopií.
Fortrans: od 20. hodiny vyšetřovaní vypili 2 litry připraveného roztoku (1 sáček Fortrans do 1 litru vody), rychlostí 1litr/hodinu. Další 2 litry užili tak, aby s přípravou skončili nejdříve 6 hodin a nejpozději 4 hodiny před začátkem vyšetření.
V obou případech byla doporučena pouze lehká snídaně den před vyšetřením a poté pouze tekutiny.
Laboratorní vyšetření: Všem pacientům byl proveden odběr venózní krve před výkonem (? 14 dní; koagulace, krevní obraz, biochemické vyšetření) a těsně po výkonu (krevní obraz, biochemické vyšetření).
Vyšetření biochemie představovaly následující parametry: urea, kreatinin, kyselina močová, Na, K, Cl, Mg, fosfor, Ca ionizované a celkové, ALT, AST, GMT, ALP, bilirubin celkový a přímý.
Dotazník subjektivních pocitů: Všechna vyšetření byla provedena ve standardní premedikaci (midazolam, fentanyl). Po dvouhodinové observaci na dospávacím pokoji pacienti vyplnili jednoduchý dotazník. Byly hodnoceny symptomy (žádné, nauzea/dehydratace, bolesti/křeče břicha), jednoduchost aplikace přípravy (snadná, obtížná, neproveditelná) a chuť přípravku (výborná/příjemná, snesitelná, nepříjemná).
Hodnocení střevní přípravy: Kolonoskopie provádělo celkem 6 lékařů. Očista střeva byla hodnocena pomocí čtyřstupňové klasifi kace (A-D), všichni lékaři jsou obeznámeni s definicí jednotlivých stupňů a hodnotili tak stupeň přípravy identicky. Pro praktické účely byla rozlišena střevní příprava na adekvátní (stupně A-B) a neadekvátní (C-D).
Statistické hodnocení: Hlavní cíle byly hodnoceny porovnáním četností pacientů s detekovanou kolorektální neoplázií a pacientů s adekvátní střevní přípravou mezi jednotlivými skupinami (Fortrans vs. Eziclen; dělená vs. nedělená příprava). Testování hypotézy o rozdílnosti těchto četností bylo provedeno pomocí Fisherova exaktního testu. Statistická významnost rozdílů v biochemických parametrech před a po výkonu byla testována pomocí párového t-testu. Statistické hodnocení bylo provedeno v software Stata/IC 13.
Výsledky:
Do studie bylo zařazeno 300 jedinců, kteří absolvovali střevní přípravu, krevní odběry a kolonoskopii a vyplnili dotazník subjektivních pocitů.
Přípravu preparátem Fortrans (skupina Fortrans) absolvovalo 138 osob (46 % ze všech zařazených; průměrný věk 60 let; 65 % mužů), 102 z nich (74 %) dodrželo instrukce ohledně dělené přípravy.
Přípravu preparátem Eziclen (skupina Eziclen) absolvovalo 162 osob (průměrný věk 61 let; 54 % mužů), 137 z nich (85 %) dodrželo výše zmíněná doporučení.
V obou skupinách mírně převažovaly screeningové kolonoskopie (62 % ve skupině Fortrans, 55 % ve skupině Eziclen).
Hlavní výsledky (stupeň střevní očisty, základní patologické nálezy, subjektivní pocity) jsou uvedeny v tabulkách 1, 2 a 3.
Diskuze:
Dostatečná střevní očista před kolonoskopií je zcela zásadní podmínkou k provedení kvalitního vyšetření. Tento fakt je ještě zvýrazněn v případě screeningu, kdy jsou vyšetřovány bezpříznakové osoby, a v případě negativního výsledku je další kolonoskopie doporučena za 10 let. Kvalitu přípravku ke střevní očistě lze hodnotit z několika pohledů. Měla by být zaručena alespoň adekvátní očista (stupeň A+B na čtyřstupňové škále), nadprůměrný záchyt patologických nálezů (kolorektální neoplázie), bezpečnost (bez minerálového rozvratu) a dobrá tolerance vyšetřovanými jedinci. V České republice byl v roce 2014 proveden pilotní projekt, který prokázal dobrou efektivitu střevní přípravy roztokem sulfátových solí (preparát Eziclen). Dalším logickým krokem bylo porovnání tohoto relativně nového přípravku s již zavedenou a v běžné klinické praxi nejvíce užívanou přípravou roztokem polyetylenglykolu (Fortrans).
S cílem dosáhnout vyšší statistické síly studie byl do této studie zařazen třikrát větší počet jedinců. U obou přípravků byla doporučena dělená příprava. Nicméně v obou skupinách se vyskytli jedinci, kteří toto doporučení nerespektovali (26 % ve skupině Fortrans a 15 % ve skupině Eziclen) přestože byli informováni jak ústně při objednání, tak i písemně (leták vydaný spolu s přípravou, speciálně vypracovaný pro účely studie). Menší procento u Eziclenu není zcela jasné, ale může být dáno formou balení, neboť tento přípravek je dodáván ve dvou lahvičkách a tedy více vybízí k rozdělení do dvou dávek. Porovnání obou přípravků ukazuje na nesignifikantně mírně lepší očistu v případě preparátu Fortrans a naopak mírně lepší záchyt kolorektální neoplázie při použití přípravku Eziclen, statisticky významný u adenomů.
Excelentní příprava (stupeň A) byla dosažena u 70 % vyšetřovaných s přípravkem Fortrans, oproti tomu v případě Eziclenu u 58 % jedinců. Nicméně dle Evropských doporučení je za směrodatný parametr považována příprava adekvátní (stupeň A+B), kde byly výsledky podobné jak u Fortransu, tak i Eziclenu (93 %, respektive 90 %, statisticky nevýznamný rozdíl). U obou přípravků byl statisticky významný rozdíl ve prospěch dělené oproti nedělené přípravě, a to zejména u stupně A (Fortrans: 80 % versus 42 %; Eziclen: 64 % versus 24 %). Tyto výsledky jednoznačně podporují doporučení publikovaná ESGE preferující dělenou přípravu.
Patologické nálezy byly častěji diagnostikovány ve skupině Eziclen oproti skupině Fortrans, a to jak v případě adenomů (57 % vs. 41%, p = 0, 008), tak i pokročilých adenomů (17 % vs. 11 %) a karcinomů (2 % vs. 0 %). Ani u jednoho přípravku nebyl u těchto parametrů pozorován signifikantní rozdíl mezi dělenou a nedělenou přípravou. Efektivitu obou přípravků v případě diagnostiky adenomů potvrzuje srovnání s výsledky celonárodního programu screeningu KRK, kde v roce 2014 dosáhl záchyt adenomů 41 % u TOKS+ KS a 28 % u SK.
Oba přípravky lze považovat za bezpečné, neboť hodnoty hlavních sledovaných laboratorních parametrů (natrium, kalium, magnesium) před a po střevní přípravě nebyly klinicky významné.
Také v případě subjektivních pocitů vyšetřovaných nebyl prokázán rozdíl mezi preparáty. U Eziclenu byla dokumentována častěji nauzea a dehydratace, na druhou stranu byla u větší části osob uvedena snadnější aplikace.
Závěr:
Dle výsledků této studie lze považovat sulfátové soli i polyetylenglykol za efektivní střevní přípravu před kolonoskopií, zejména v případě děleného dávkování. Oba přípravky poskytují dostatečnou a adekvátní střevní očistu, díky které lze diagnostikovat nadprůměrný počet kolorektálních neoplázií. Jde o přípravky bezpečné a dobře tolerované českou screeningovou populací. Tyto závěry plánujeme ověřit v randomizované studii.
Poděkování:
Autoři děkují Simoně Birtové a Barbaře Dvorské za administrativní podporu studie a dále všem odborníkům, kteří se na projektu podíleli (lékaři a endoskopické sestry provádějící kolonoskopie a praktičtí lékaři odesílající vyšetřované na screeningová vyšetření).
Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR číslo NT/13673
***
Tabulka 1 Stupeň střevní očisty
FORTRANS EZICLEN
Dělená Nedělená CELKEM Dělená Nedělená CELKEM
Počet pacientů N=102 N=36 N=138 N=137 N=25 N=162
Stupeň A (%) 82 (80 %) 15 (42 %) 97 (70 %) 88 (64 %) 6 (24 %) 94 (58 %)
p-hodnota1 < 0,001 < 0,001
p-hodnota celkem2 0,031
Stupeň A nebo B (%) 100 (98 %) 28 (78 %) 128 (93 %) 131 (96 %) 15 (60 %) 146 (90 %)
p-hodnota1 < 0,001 < 0,001
p-hodnota celkem2 0,538
1 Závislost stupně střevní přípravy na způsobu střevní přípravy (dělená/nedělená) zvlášť u FORTRANS a EZICLEN.
2 Závislost stupně střevní přípravy na režimu střevní přípravy (FORTRANS, EZICLEN).
Tabulka 2 Základní patologické nálezy
FORTRANS EZICLEN
Dělená Nedělená CELKEM Dělená Nedělená CELKEM
Počet pacientů N=102 N = 36 N = 138 N = 137 N = 25 N = 162
Adenomy počet (%) 42 (41 %) 15 (42 %) 57 (41 %) 80 (58 %) 13 (52 %) 93 (57 %)
p-hodnota1 1,000 0,661
p-hodnota celkem2 0,008
Pokročilé adenomy počet (%) 10 (10 %) 5 (14 %) 15 (11 %) 21 (15 %) 7 (28 %) 28 (17 %)
p-hodnota1 0,538 0,150
p-hodnota celkem2 0,137
Karcinomy počet (%) - - - 3 (2 %) - 3 (2 %)
1 Závislost přítomnosti daného patologického nálezu na způsobu střevní přípravy (dělená/nedělená) zvlášť u FORTRANS a EZICLEN.
2 Závislost přítomnosti daného patologického nálezu na režimu střevní přípravy (FORTRANS, EZICLEN).
Tabulka 3 Subjektivní pocity
Parametr Fortrans (N = 138) % Eziclen (N = 162) %
žádné 106 77 % 107 66 %
Symptomy nauzea/dehydratace 25 18 % 37 23 %
křeče/bolesti břicha 7 5 % 18 11 %
snadná 125 91 % 157 97 %
Aplikace obtížná 13 9 % 5 3 %
neproveditelná 0 0 % 0 0 %
výborná/příjemná 30 22 % 35 22 %
Chuť snesitelná 91 66 % 95 58 %
nepříjemná 17 12 % 32 20 %
Literatura: 1. Dušek L, Mužík J, Kubásek M, Koptíková J, Žaloudík J, Vyzula R. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice online. Masarykova Univerzita, Česká republika, 2005, cit. 2011-10-30. http://www.svod.cz. Verze 7.0 2007, ISSN 1802-8861. 2. Zavoral M, Suchanek S, Majek O et al. Colorectal cancer screening: 20 years of development and recent progress. World J Gastroenterol 2014 Apr 14; 20(14):3825-34. 3. Suchanek S, Majek O, Vojtechova G et al. Colorectal cancer prevention in the Czech Republic: time trends in performance indicators and current situation after 10 years of screening. Eur J Cancer Prev 2014 Jan; 23(1):18-26. 4. Hassan C, Bretthauer M, Kaminski MF, Polkowski M, Rembacken B, Saunders B, Benamouzig R, Holme O, Green S, Kuiper T, Marmo R, Omar M, Petruzziello L, Spada C, Zullo A, Dumonceau JM; European Society of Gastrointestinal Endoscopy. Bowel preparation for colonoscopy: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guideline. Endoscopy. 2013;45(2):142-50.
5. Di Palma JA, Rodriguez R, McGowan J, Cleveland, M. A. randomized clinical study evaluating the safety and effi cacy of a new, reduced-volume, oral sulfate colon-cleansing preparation for colonoscopy. Am J Gastroenterol. 2009 Sep;104(9):2275-84. 6. Rex DK, Di Palma JA, Rodriguez R, McGowan J, Cleveland, M. A. randomized clinical study comparing reduced-volume oral sulfate solution with standard 4liter sulfate-free electrolyte lavage solution as preparation for colonoscopy. Gastrointest Endosc. 2010 Au;72(2):328-36. 7. Rex DK, DiPalma JA, McGowan J, Cleveland MV. A comparison of oral sulfate solution with sodium picosulfate: magnesium citrate in split doses as bowel preparation for colonoscopy. Gastrointest Endosc. 2014 Dec;80(6):1113-23 8. Suchánek Š, Májek O, Grega T, Ngo O, Mináriková P, Brogyuk N, Seifert B, Dušek L, Zavoral M. Nová, efektivní a bezpečná střevní příprava. Practicus. 2014; 13(7): 15-19. ISSN 1213-8711.
Foto popis|
O autorovi| MUDr. Štěpán Suchánek, Ph. D. Hlavní autor:
Interní klinika
